Antysensowne hamowanie apolipoproteiny C-III u pacjentów z hipertriglicerydemia

Apolipoproteina C-III (APOC3) jest kluczowym regulatorem poziomów triglicerydów w osoczu. Podwyższony poziom trójglicerydów wiąże się z ryzykiem wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych i zapalenia trzustki. ISIS 304801 jest antysensownym inhibitorem syntezy APOC3 drugiej generacji. Metody
Przeprowadziliśmy randomizowane badanie kliniczne fazy II z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w celu oceny ISIS 304801 u nieleczonych pacjentów, u których poziom glicerydów na czczo wynosił od 350 mg na decylitr (4,0 mmol na litr) do 2000 mg na decylitr (22,6 mmol na litr) (kohorty monoterapii ISIS 304801), jak również u pacjentów otrzymujących stabilną terapię fibratem, u których stężenia triglicerydów na czczo wynosiły 225 mg na decylitr (2,5 mmol na litr) i 2000 mg na decylitr (ISIS 304801 – kohorta z fibratem). Zakwalifikowani pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania ISIS 304801, w dawkach od 100 do 300 mg lub placebo , raz w tygodniu przez 13 tygodni. Głównym wynikiem była procentowa zmiana poziomu APOC3 w stosunku do wartości wyjściowej.
Wyniki
W sumie 57 pacjentów było leczonych w kohorcie ISIS 304801 w monoterapii (41 otrzymywało substancję czynną, a 16 otrzymywało placebo), a 28 pacjentów było leczonych w kohorcie ISIS 304801-fibrat (20 otrzymywało substancję czynną, a 8 otrzymywało placebo). Średnie (? SD) wyjściowe poziomy triglicerydów w dwóch kohortach wynosiły odpowiednio 581 ? 291 mg na decylitr (6,6 ? 3,3 mmol na litr) i 376 ? 188 mg na decylitr (4,2 ? 2,1 mmol na litr). Leczenie za pomocą ISIS 304801 spowodowało zależne od dawki i przedłużone obniżenie poziomów APOC3 w osoczu, gdy lek podawano jako pojedynczy środek (zmniejszenie o 40,0 ? 32,0% w grupie 100 mg, 63,8 ? 22,3% w grupie 200 mg, i 79,6 ? 9,3% w grupie 300 mg, wobec wzrostu o 4,2 ? 41,7% w grupie placebo) i gdy podawano go jako dodatek do fibratów (zmniejszenie o 60,2 ? 12,5% w 200 mg grupa i 70,9 ? 13,0% w grupie 300 mg, wobec spadku o 2,2 ? 25,2% w grupie placebo). Zgodne redukcje od 31,3 do 70,9% zaobserwowano w poziomach triglicerydów. W tym krótkoterminowym badaniu nie stwierdzono problemów związanych z bezpieczeństwem.
Wnioski
Stwierdziliśmy, że leczenie za pomocą ISIS 304801 było związane ze znacznym obniżeniem poziomów triglicerydów u pacjentów z szerokim zakresem poziomów wyjściowych, poprzez selektywne hamowanie syntezy APOC3 za pomocą antysensownego białka. (Finansowany przez Isis Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT01529424.)
Wprowadzenie
Podwyższone poziomy trójglicerydów są związane z kilkoma stanami patologicznymi, w tym z opornością na insulinę, zespołem metabolicznym, cukrzycą, chorobami układu krążenia i chorobami dziedzicznymi, takimi jak zespół rodzinnej chylomikronemii, rodzinna złożona hiperlipidemia i rodzinna hipertriglicerydemia.1,2 Pacjenci z pozi omami trójglicerydów powyżej 2000 mg na decylitr (22,6 mmol na litr), mierzona w szczycie bólu brzucha, są obarczone wysokim ryzykiem zapalenia trzustki.3,4 Obecne wytyczne Towarzystwa Endokrynologicznego i Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego zalecają utrzymanie poziomów triglicerydów na czczo na wartościach poniżej 1000 mg na decylitr (11,3 mmol na litr) lub 10 mmol na litr, odpowiednio, aby zapobiec przerywanym wzrostom poziomów triglicerydów, przy których może wystąpić zapalenie trzustki.1,2 Na umiarkowanych do wysokich podwyższeniach poziomów triglicerydów, pacjenci mogą również zagrożone nowymi przypadkami choroby niedokrwiennej serca lub nawrotem zdarzeń w ustalonej chorobie wieńcowej .5-10
Apolipoproteina C-III (APOC3) jest kluczowym regulatorem metabolizmu lipoprotein i odgrywa kluczową rolę w regulowaniu poziomów triglicerydów w osoczu.11,12 Jest syntetyzowana głównie w wątrobie i jest składnikiem lipoprotein bogatych w triglice rydy. [13] inhibitują hydrolizę lipoprotein lipazą lipoprotein 14 bogatych w triglicerydy i niekorzystnie wpływają na wątrobowy pobór resztek lipoprotein bogatych w triglicerydy. 15-20 W wyższych stężeniach, APOC3 hamuje również aktywność lipazy wątrobowej, 21 enzymu, który odgrywa rolę ważną rolę w przekształcaniu lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w lipoproteiny o pośredniej gęstości i lipoproteiny o małej gęstości (LDL) 22, a także w przebudowę lipoprotein o dużej gęstości (HDL) .23 Zatem podwyższone poziomy APOC3 w osoczu były związane zarówno z upośledzoną lipolizą, jak iz upośledzonym klirensem lipoprotein bogatych w triglicerydy z krążenia [hasła pokrewne: Gabinet Stomatologiczny, neurolog Wrocław, kardiolog dziecięcy ]

[podobne: przychodnia sikornik, nutricardin, szpital onkologiczny wieliszew ]