Ceritinib w nowotworowym niedrobnokomórkowym raku pluca z rearanzacja ALK

Shaw i jego współpracownicy (wydanie z 27 marca) donoszą, że certynib może pokonać oporność na krizotynib u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) z przegrupowaniem anabolicznego kinazy chłoniaka (ALK). ROS1 jest paralogem ALK u ludzi, a krizotynib jest skutecznym inhibitorem ROS1.2,3 W badaniu przeprowadzonym przez Awad i wsp., Opublikowanym w czasopiśmie w 2013 roku, opisano nabytą mutację (G2032R) w genie kodującym kinazę CD74-ROS1, nadawały znaczną oporność na kryzotynib.4. Dlatego pomyśleliśmy, że interesujące byłoby zbadanie potencjału certynibu do pokonania oporności na mutację wykazywaną przez kryzininib u pacjentów z NSCLC z rearanżacją ROS1. Rysunek 1. Rysunek 1. Dokowanie konformacji kryzotynibu i ceritynibu za pomocą niezmutującego i zmutowanego CD74-ROS1. W symulacji dokowania molekularnego kryzotynibu (Panel A) i certynibu (Panel B) z niezmutującym i zmutowanym CD74-ROS1, efekt steryczny reszty gatunkowej R203 2 powoduje, że konformacja kryzotynibu ulega skręceniu w mutancie G2032R w porównaniu z jego mutantem odpowiednik w nieumotywnym ROS1; ta zmiana konformacji osłabia wiązanie leku z jego celem i nadaje lekooporność. Dla porównania, gdy certynib oddziałuje z mutantem G2032R, zachowuje on konformację, która jest podobna do konformacji obserwowanej, gdy wchodzi w interakcję z niezmutowanym CD74-ROS1, co sugeruje, że wpływ mutacji G2032R na wiązanie tego związku jest nieistotny. Odstępy strażników L2026 i G2032, pokazane w kieszeni wiązania CD74-ROS1, przyczyniają się do konformacji dokrywnej kryzotynibu i certynibu. Struktura CD74-ROS1 jest dostosowana do struktury zawartej w Banku Danych Białka, pozycja 3ZBF. Korzystając z symulacji dokowania molekularnego, stwierdziliśmy, że zarówno kryzotynib, jak i ceritinib wiążą się skutecznie z niezmutowanym ROS1, podczas gdy mutacja G2032R wywiera znacząco inny wpływ na wzory wiązania dwóch związków (Figura 1). Z powodu sterycznego działania argininy, niezwykłe zmiany w konformacji i lokalizacji kryzotynibu występują w mutancie G2032R, który osłabia wiązanie i nadaje oporność (Figura 1A). Dla porównania, mutacja G2032R ma niewielki wpływ na miejsce wiązania ceritinib-ROS1, teoretycznie z powodu wyraźnych cech strukturalnych certynibu (Figura 1B). Dalsze badania są zachęcane do zbadania skuteczności terapeutycznej certynibu u pacjentów z NSCLC z rearanżacją ROS1. Liang Shen, Ph.D. Hong-Fang Ji, Ph.D. Shandong University of Technology, Zibo, Shandong, Chiny edu.cn Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. 4 Referencje1. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Certynib w zmienionym ALK niedrobnokomórkowym raku płuca. N Engl J Med 2014; 370: 1189-1197 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. Davies KD, Le AT, Theodoro MF, i in. Identyfikacja i ukierunkowanie fuzji genu ROS1 w niedrobnokomórkowym raku płuc. Clin Ca ncer Res 2012, 18: 4570-4579 Crossref Web of Science Medline 3. Yasuda H, de Figueiredo-Pontes LL, Kobayashi S, Costa DB. Przedkliniczne uzasadnienie stosowania klinicznie dostępnego inhibitora kinazy tyrozynowej wieloważnikowej kryzotynibu w raku płuca z translokacją ROS1. J Thorac Oncol 2012; 7: 1086-1090 Crossref Web of Science Medline 4. Awad MM, Katayama R, McTigue M i in. Nabyta oporność na kryzotynib z mutacji w CD74-ROS1. N Engl J Med 2013; 368: 2395-2401 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline Odpowiedź Autorzy odpowiadają: Na podstawie badań symulacyjnych dokowania molekularnego, Shen i Ji sugerują, że certynib, podobnie jak kryzotynib, może hamować ROS1, kinazę tyrozynową związaną z ALK. W rzeczywistości, w poprzedniej pracy ustalono, że certynib jest skierowany zarówno na ALK, jak i ROS1 w klinicznie istotnych stężeniach, chociaż ceritinib ma większą siłę działania przeciwko ALK.1,2 W NSCLC z rearanżacją ROS1, oporność na kr yzotynib może rozwinąć się w wyniku nabycia wtórnej mutacji, takiej jak jako ROS1 G2032R.3 Na podstawie struktury krystalicznej nie zmutowanej domeny kinazy ROS1 związanej z kryzotynibem, przewiduje się, że zastąpienie glicyny większymi argininami w pozycji 2032 będzie powodowało steryczną ingerencję w wiązanie krizotynibu.3 Spekulujemy, że ta arginina również zderzają się sterycznie z certynibem, zapobiegając skutecznemu wiązaniu i hamowaniu kinazy. Zgodnie z tym poglądem, analogiczna mutacja w ALK (G1202R) powoduje oporność na certynib, 4 oraz w testach opartych na komórkach przeprowadzonych w naszym laboratorium, certynib jest 5 do 10 razy mniej aktywny wobec ROS1 G2032R niż wobec niezmutowanego ROS1. Tak więc, chociaż certynib mógłby mieć aktywność w NSCLC z rearanżacją ROS1, uważamy, że jego skuteczność byłaby osłabiona przez mutację ROS1 G2032R. Alice T Shaw, MD, Ph.D. Jeffrey A. Engelman, MD, Ph.D. Massachusetts General Hospital, Boston, MA org Od czasu publikacji artykułu autorzy nie zgła [przypisy: leczenie, stomatolog Warszawa, neurolog Wrocław ]

[podobne: albusdent, halluxmed, renovastin szampon cena ]